Раскрытие многогранных механизмов гибели раковых клеток под действием мутантного p53, нацеленного на соединение APR-246

Раскрытие многогранных механизмов гибели раковых клеток под действием мутантного p53, нацеленного на соединение APR-246

София Седер и Клас Виман и их коллеги из отделения онкологии-патологии вместе с исследователями из онкологического центра Питера МакКаллума, Мельбурнского университета, Кембриджского университета и Aprea Therapeutics опубликовали исследование в EMBO Molecular Medicine, которое дает новое понимание механизмов мутантного образования. p53, нацеленное на соединение APR-246.

Около половины всех опухолей несут мутации в гене-супрессоре опухоли TP53, что часто связано с плохим прогнозом. Молекула APR-246 (Eprenetapopt) была открыта Виманом и его коллегами около 20 лет назад (Быков и др., 2002) и сегодня является клинически наиболее совершенным соединением, нацеленным на мутантный p53. В настоящее время APR-246 проходит фазу III клинических испытаний при миелодиспластическом синдроме (МДС) мутантного TP53 и несколько исследований фазы II по различным показаниям. Ранее в этом году APR-246 получил обозначение FDA для прорывной терапии для комбинации с азацитидином для лечения мутантного МДС TP53, а недавно также получил обозначение FDA Fast Track для лечения мутантного острого миелоидного лейкоза (AML) TP53.

В исследовании изучаются многогранные механизмы действия APR-246 для повышения терапевтической эффективности и углубления нашего понимания фармакодинамики APR-246 в раковых клетках. APR-246 нацелен на мутантный p53, а также вызывает окислительный стресс , связывая глутатион (GSH) или ингибируя антиоксидантные ферменты, – оба основных механизма гибели раковых клеток, опосредованной APR-246. MQ, активный продукт превращения APR-246, образует обратимые конъюгаты с основным антиоксидантом GSH. Исследование показывает, что этот комплекс (связанный GSH-MQ) может экспортироваться через множественную лекарственную устойчивость.Насос оттока с ассоциированным белком 1 (MRP1), блокирующий MRP1, улавливает MQ внутри раковых клеток. Это формирует внутриклеточный резервуар лекарственного средства, который может усилить нацеливание мутантного р53 и нарушить внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс. Блокирование MRP1 в сочетании с APR-246 расширяет терапевтическое окно и приводит к выраженной синергической гибели раковых клеток in vitro в линиях раковых клеток, ex vivo в органоидах, полученных от пациентов, и in vivo у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами.

Ссылка на основную публикацию