Last Updated on 19.01.2021 by admin
Мутации рака часто выводят из строя критически важные гены, заставляя опухоли в значительной степени зависеть от других генов для выживания. Такие генетические зависимости являются привлекательными мишенями для новых методов лечения рака.
В исследовании, опубликованном в Cell Reports , ученые из проекта «Карта зависимости рака» (DepMap) из Института Броуд Массачусетского технологического института и Гарварда и Института рака Дана-Фарбер и их коллеги сообщают о генетической зависимости, которая может присутствовать в одной трети случаев заболевания. все раки. Исследователи обнаружили, что при этих формах рака один из двух связанных генов , VPS4A и VPS4B, деактивирован, в результате чего опухоли полагаются на другой ген для выживания. Лекарства, предназначенные для выключения этого другого гена, потенциально могут убить эти виды рака.
В своем исследовании команда использовала крупномасштабный скрининг на основе CRISPR- и РНК-интерференции (RNAi) 873 линий раковых клеток из более чем двух десятков форм рака , сосредоточив внимание на раковых заболеваниях, при которых гены, называемые супрессорами опухоли, были удалены или отключены. . Такие гены обычно предотвращают бесконтрольный рост поврежденных клеток .
«Подавители опухолей трудно нацелить терапевтически», – сказал Брентон Паолелла, научный сотрудник команды DepMap и Broad Cancer Program и Дана-Фарбер, а также соавтор исследования с доктором Джаспером Неггерсом. «Но мы поняли, что у нас есть возможность найти новые цели, ища другие гены, связанные с потерей супрессоров опухолей».
Исследователи обратили свое внимание на VPS4A и VPS4B после изучения клеточных линий, потерявших один из двух генов-супрессоров опухолей, CDH1 и SMAD4, которые обычно удаляются при раке. Они обнаружили, что VPS4A часто удаляется вместе с CDH1, который находится рядом с ним на хромосоме 16. Они также обнаружили сходные отношения между VPS4B и SMAD4, которые находятся в том же районе на хромосоме 18.
Интересно, что исследовательская группа отметила, что клеточные линии, представляющие широкий спектр видов рака, зависят от одного из двух генов VPS4 для своего выживания, включая педиатрическую рабдомиосаркому и желчный проток, мочевой пузырь, грудь, колоректальный, пищеводный, желудочный, печеночный, легочный, яичниковый и др. и рак поджелудочной железы. В целом, клеточные линии, представляющие примерно треть всех видов рака, имели зависимость от VPS4A или B. Для подтверждения они запросили данные из Атласа генома рака, обнаружив потерю VSP4B в 33 процентах всех раковых заболеваний, собранных в этом проекте, и потерю VPS4A в дополнительных 27 процентах.
VPS4A и VPS4B – паралоги – молекулярные разнояйцевые близнецы, которые произошли от общего генетического предка и имеют схожие задачи. Оба кодируют части молекулярной машины, называемой комплексом ESCRT (который помогает поддерживать целостность мембран внутри и вокруг клетки).
Исследовательская группа, возглавляемая Неггерсом, Паолеллой, директором департамента DepMap и научным сотрудником института Франсиской Васкес, и ассоциированным членом Эндрю Агирре из Broad and Dana-Farber, дополнительно исследовала, может ли потеря одного гена VSP4 привести к зависимости раковых клеток от других. И действительно, на множестве клеточных и животных моделей они обнаружили, что раковые клетки, лишенные SMAD4 и VSP4B, были уязвимы для нарушения VPS4A.
Загрузка...
