Ранние результаты первого в США испытания иммунных клеток под редакцией CRISPR для онкологических больных свидетельствуют о безопасности подхода

Ранние результаты первого в США испытания иммунных клеток под редакцией CRISPR для онкологических больных свидетельствуют о безопасности подхода

Генетическое редактирование иммунных клеток больного раком с использованием технологии CRISPR / Cas9 с последующим введением этих клеток обратно пациенту представляется безопасным и осуществимым на основе ранних данных первого в истории клинического испытания этого подхода на людях в Соединенных Штатах. Исследователи из онкологического центра Абрамсона Пенсильванского университета до сих пор вливали трех участников испытания – двоих с множественной миеломой и одного с саркомой – и наблюдали, как отредактированные Т-клетки расширяются и связываются с их опухолевой мишенью без серьезных побочных эффектов к исследовательскому подходу. Пенн проводит текущее исследование в сотрудничестве с Институтом иммунотерапии рака Паркера (PICI) и Tmunity Therapeutics .

«Это испытание в первую очередь связано с тремя вопросами: можем ли мы редактировать Т-клетки таким особым способом? Функционируют ли полученные Т-клетки? И безопасно ли вводить эти клетки пациенту? Эти ранние данные предполагают, что ответ на все три вопроса может быть положительным », – сказал главный исследователь исследования Эдвард А. Штадтмауэр, доктор медицины , руководитель отделения гематологических злокачественных новообразований в Пенсильвании. Штадтмауэр представит результаты в следующем месяце на 61- м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов в Орландо ( Реферат № 49 ).

Подход в этом исследовании тесно связан с CAR-Т-клеточной терапией, которая создает собственные иммунные клетки пациентов для борьбы с раком, но имеет некоторые ключевые отличия. Как и в случае с CAR T, исследователи начинают со сбора Т-лимфоцитов пациента с помощью анализа крови. Однако вместо того, чтобы вооружить эти клетки рецептором, подобным CD19, команда сначала использует редактирование CRISPR / Cas9 для удаления трех генов. Первые два изменения удаляют естественные рецепторы Т-клеток, чтобы гарантировать, что иммунные клетки связываются с правой частью раковых клеток. Третье изменение удаляет PD-1, естественную контрольную точку, которая иногда мешает Т-клеткам выполнять свою работу. В этот момент лентивирус используется для вставки Т-клеточного рецептора с повышенным сродством (TCR), который сообщает отредактированным Т-клеткам нацеливаться на антиген под названием NY-ESO-1.

«Наше использование редактирования CRISPR направлено на повышение эффективности генной терапии, а не на редактирование ДНК пациента», – сказал старший автор исследования Карл Джун, доктор медицинских наук , профессор иммунотерапии Ричарда В. Вейга и директор Центра клеточной иммунотерапии в Онкологический центр Абрамсона. «Мы в значительной степени опирались на наш опыт пионеров первых испытаний модифицированных Т-клеточных методов лечения и генной терапии, а также на силу исследовательской инфраструктуры Пенна, чтобы сделать это исследование реальностью».

Даже с таким опытом перенос этой работы в клинику при обеспечении надлежащей защиты пациентов означал, что исследовательская группа должна была пройти через комплексную серию институциональных и федеральных регулирующих шагов. Это включало одобрение Консультативного комитета по исследованиям рекомбинантной ДНК Национального института здравоохранения, которому было поручено давать рекомендации по вопросам безопасности и этическим вопросам, связанным с новыми биотехнологиями. После этого планы исследования были рассмотрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, а также наблюдательным советом Пенна и комитетом по биобезопасности. Весь процесс занял более двух лет.

Редактируемые CRISPR Т-клетки не активны сами по себе, как Т-клетки CAR. Вместо этого они требуют наличия антигена, известного как HLA-A201, который экспрессируется только у некоторой части пациентов. Это означает, что пациенты должны были пройти обследование заранее, чтобы убедиться, что их опухоли подходят для данного подхода. Участники, которые соответствовали требованиям, получали другую клинически показанную терапию по мере необходимости, пока они ждали, пока будут произведены свои клетки. Как только этот процесс был завершен, все трое получили отредактированные геном клетки за одну инфузию после короткого курса химиотерапии. Анализ образцов крови показал, что у всех трех участников Т-клетки, отредактированные CRISPR, увеличивались и выживали. Хотя никто еще не ответил на терапию, серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, не было.

Ссылка на основную публикацию