Препараты-ингибиторы PARP могут быть «настроены» для лучшего уничтожения опухолевых клеток

Препараты-ингибиторы PARP могут быть «настроены» для лучшего уничтожения опухолевых клеток

предполагаемый препарат «ингибитор PARP», который изо всех сил пытался продемонстрировать эффективность в клинических испытаниях против рака, может быть структурно модифицирован для значительного увеличения его способности убивать опухолевые клетки, сообщают на этой неделе исследователи из Penn Medicine в Science .

Команда также показала, что соединения-ингибиторы PARP могут быть «настроены» противоположным образом, чтобы они ингибировали ферменты PARP-1, не убивая клетки, что потенциально делает этот класс препаратов более полезным для лечения сердечных заболеваний и других нераковых состояний, при которых ингибирование ПАРП-1 – это цель.

«Теперь мы можем использовать это новое понимание того, как работают ингибиторы PARP, для создания соединений, которые лучше подходят для конкретных условий, таких как рак или болезни сердца», – сказал старший автор Бен Блэк, доктор философии , профессор биохимии и биофизики Фонда Элдриджа Ривза Джонсона. и содиректор Пенсильванского центра целостности генома при Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании.

PARP-1 – это фермент репарации ДНК, который становится особенно важным для выживания клеток, когда отсутствуют другие основные факторы репарации ДНК, такие как белки BRCA. Таким образом, ингибиторы PARP, четыре из которых были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, считаются особенно перспективными для лечения рака, вызванного мутациями гена BRCA. Опухолевые клетки, управляемые мутациями BRCA, обычно лишены какой-либо способности к репарации ДНК на основе BRCA, а их воздействие ингибитором PARP еще больше ухудшает их способность исправлять разрывы ДНК, что увеличивает вероятность гибели клеток. Было показано, что ингибиторы PARP улучшают исходы у больных раком при использовании отдельно или в сочетании с такими видами лечения, как химиотерапия и облучение, которые вызывают повреждение ДНК.

Несмотря на многообещающие клинические результаты для нескольких ингибиторов PARP-1, этот класс лекарств окружен загадкой. Все эти соединения прочно связываются с активным сайтом фермента PARP-1, и, таким образом, все они должны очень эффективно ингибировать фермент, но только некоторые из этих соединений обладают способностью убивать опухолевые клетки, а другие нет.

В последние годы ученые обнаружили все больше доказательств того, что ингибиторы PARP убивают раковые клетки не только путем ингибирования активности PARP-1, но также путем улавливания ферментов PARP-1 на разрывах ДНК, которые они пытаются исправить. Сохранение ферментов PARP-1, прикрепленных к клеточной ДНК, эффективно убивает клетку, когда она пытается делиться, а раковые клетки делятся относительно часто. Идея о том, что ингибиторы PARP различаются по своей способности «улавливать» ферменты PARP-1 на ДНК, возникла в качестве потенциального объяснения различного действия этих соединений по уничтожению рака.

В новом исследовании Блэк и его команда использовали сложные и чувствительные методы, чтобы показать, что ингибиторы PARP связываются с ферментом PARP-1 таким образом, чтобы ослабить или усилить прикрепление фермента к разрывам ДНК. Эти методы, которые включают определение структуры на атомном уровне и исследование динамики амидных протонов основной цепи PARP-1, выходят за рамки того, что было сделано в предыдущих исследованиях, чтобы понять, как на самом деле работают ингибиторы PARP. Велипариб, ингибитор PARP-1, который озадачил ученых-фармацевтов своей неудачей в недавних клинических испытаниях против рака молочной железы и легких, оказывается, ослабляет захват PARP-1 на ДНК, что в принципе облегчает опухолевую клетку, обработанную велипарибом. выжить.

Однако команда показала, что они могут химически модифицировать велипариб, чтобы значительно повысить его способность улавливать PARP-1 на ДНК. Это, в свою очередь, значительно усилило его действие по уничтожению раковых клеток в экспериментах с различными типами раковых клеток.

«Было ясно, что повышенная эффективность нового соединения по сравнению с немодифицированным велипарибом происходит из-за его повышенной способности удерживать PARP-1 связанным с разрывами ДНК», – сказал Блэк.

Ссылка на основную публикацию