Пенн разработал генную терапию мышечной дистрофии Дюшенна, которая безопасно сохраняет функцию мышц

Пенн разработал генную терапию мышечной дистрофии Дюшенна, которая безопасно сохраняет функцию мышц

генная терапия, разрабатываемая в Penn Medicine для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), успешно и безопасно остановила тяжелое мышечное ухудшение, связанное с редким генетическим заболеванием как на малых, так и на крупных животных моделях, согласно первому в своем роде. любезное исследование от исследователей Penn Medicine. Результаты, опубликованные сегодня в журнале Nature Medicine, делают эту область более доступной для безопасной и эффективной генной терапии, которая использует «замещающий» белок, не вызывая иммунных реакций, которые, как известно, препятствуют другим терапевтическим подходам.

Обнаруженный в основном у мальчиков, МДД вызывается мутациями в сцепленном с полом гене, которые останавливают производство белка для наращивания мышц, известного как дистрофин. Без него мышцы постепенно ухудшаются и ослабевают, начиная с очень раннего возраста, а затем только ухудшаются. Большинство пациентов не могут ходить к 12 годам и умирают от сердечной или дыхательной недостаточности к 30 годам, хотя респираторы помогли некоторым прожить дольше.

Используя модифицированный подход к генной терапии, многопрофильная команда из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании сконструировала векторы аденоассоциированного вируса (AAV) для доставки «замещающего» белка дистрофина в моделях МДД мелких и крупных животных для сохранения мышц. неповрежденный. Синтетический заменитель на основе встречающегося в природе белка, называемого утрофином, оказался эффективной и безопасной альтернативой, поскольку он защищает мышцы мышей и собак с естественными мутациями, подобными МДД, включая большую делецию, которая точно отражает обнаруженные большие делеции дистрофина. в людях.

«Мы впервые показали, как тщательно сконструированная версия белка, связанного с дистрофином, может безопасно предотвратить разрушение мышц и поддерживать их функцию с течением времени на наиболее информативных моделях животных. Это открытие имеет важное значение для генной терапии и того, как мы работаем над безопасным и эффективным лечением мышечной дистрофии », – сказал старший автор исследования Ханселл Х. Стедман, доктор медицины , доцент хирургии. «С этими результатами у нас есть веское основание для продвижения вперед в клинические испытания на людях».

Восстановление уровней дистрофина с помощью генной терапии и других методов тщательно изучается из-за неблагоприятной реакции иммунной системы на добавки, которые она считает чужеродными. Пациенты с МДД практически не имеют этого белка, поэтому их тела могут атаковать белки прямой замены с благими намерениями, потому что они считаются чужеродными. Однако, поскольку дальний родственник дистрофина, утрофин, экспрессируется в других частях тела, считалось, что иммунная система не будет рассматривать его как угрозу.

Команда Пенна показала, что это правда в тщательных рандомизированных исследованиях на мышах и собаках. Введение однократной дозы синтетического утрофина с вектором AAV новорожденным мышам показало распределение белка по всему телу, отсутствие признаков токсичности и полное подавление всех признаков МДД по сравнению с необработанными мышами. Мыши также поддерживали экспрессию атрофина в скелетных и сердечных мышцах на протяжении всего этого времени, а физические тесты на мышах поддерживали устойчивую мышечную функцию.

Команда дополнительно исследовала утрофин, вводя его собакам в возрасте от четырех до семи дней в рандомизированном исследовании. Через шесть недель после приема дозы исследователи наблюдали устойчивую экспрессию атрофина и четырехкратное увеличение веса по сравнению с ранее зарегистрированными потерями веса и воспалением всего тела, что свидетельствует об индуцированном «аутоиммунитете» у собак, получавших человеческий дистрофин. Группа Пенна также наблюдала значительно сниженный уровень мышечного повреждения у обработанных собак.

Возможно, в самом важном исследовании на собаках исследователи сравнили конечности, обработанные утрофином, с конечностями, обработанными дистрофином, и через четыре недели наблюдали резкие различия. Биопсия мышц показала стойкую экспрессию атрофина и подавление продолжающегося повреждения мышц, но лишь небольшое количество дистрофина в умирающих клетках другой конечности. Иммунные ответы также сильно различались между конечностями.

Ссылка на основную публикацию