Освобождение от тормозов: открыты потенциальные новые методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна

Освобождение от тормозов: открыты потенциальные новые методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна

Исследователи определили группу небольших молекул, которые могут открыть дверь для разработки новых методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) , пока еще неизлечимого заболевания, которое приводит к разрушительному ослаблению и потере мышц. Молекулы, протестированные командой из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, ослабили репрессию специфического гена, утрофина, в мышечных клетках мышей, позволяя организму производить больше белка утрофина, который может быть заменен на белок дистрофин. отсутствие которого вызывает МДД. Эти результаты были опубликованы в этом месяце в Scientific Reports .

«Мы пытаемся найти методы лечения, которые восстановят мышечную функцию пациента, не прибегая к генной терапии», – сказал старший автор исследования Теджвир С. Хурана, доктор медицинских наук, профессор физиологии и член Пенсильванского института мышц. «Повышение уровня атрофина является основным направлением исследований мышечной дистрофии. Хотя в идеале мы могли бы заменить недостающий дистрофин у пациентов, с этим подходом связан ряд технических и иммунологических проблем».

Внедрение дистрофина с помощью генной терапии является сложной задачей по двум основным причинам: во-первых, ген дистрофина чрезвычайно велик. Это требует значительного уменьшения размера и превращения в микродистрофин, чтобы соответствовать аденоассоциированным вирусным векторам, клинически используемым для генной терапии. Вторая проблема – это иммунная система. Поскольку организм пациента никогда не производил дистрофин, он интерпретирует новый белок микродистрофина как чужеродного враждебного захватчика и атакует, что может привести к побочным эффектам и свести на нет любые преимущества.

«Мы используем подход, который пытается повысить уровень атрофина в организме, потому что он имеет функциональные характеристики и генетическую структуру, аналогичную дистрофину. Поскольку организм уже вырабатывает его, иммунная система распознает белок как собственный белок и не атакует его или клетки, производящие его, даже при чрезмерной экспрессии », – сказал Хурана.

Были и другие попытки использовать утрофин в качестве замены дистрофина с помощью лекарств, но эти методы были сосредоточены на повышении уровня атрофина путем активации «промотора», части гена, которая запускает процесс его экспрессии в организме человека. Используя метафору попытки сдвинуть машину с места, Хурана сказал, что этот подход похож на нажатие на педаль газа.

MD
Окрашенные мышечные клетки на мышиной модели с мышечной дистрофией Дюшенна
Однако в организме также существуют механизмы, ограничивающие экспрессию белков. Это делает простое стимулирование производства атрофина похожим на нажатие педали газа автомобиля при включенном тормозе: может быть некоторое движение, но не очень.

Хурана и его команда, включая первого автора Эмануэле Лоро, доктора философии, научного сотрудника по физиологии в Penn Medicine, решили попробовать подход, который был бы похож на отпускание стояночного тормоза. Они считают, что, преодолевая подавление с помощью лекарств, организм естественным образом будет производить больше утрофина, который он уже вырабатывает. Этот процесс называют «повышающей регуляцией», и они надеялись, что он покроет недостающий дистрофин.

Исследователи протестировали коллекцию, называемую «библиотекой», из различных малых молекул в разработанном ими клеточном анализе утрофина. Благодаря этому они нашли 27 многообещающих «хитов». После ранжирования их эффективности с использованием разработанного ими алгоритма под названием Hit to Lead Prioritization Score (H2LPS) 10 молекул были тщательно протестированы в линиях мышечных клеток, а молекула, получившая наибольшее количество баллов, трихостатин A (TSA), была протестирована на мышиной модели мышечной ткани. дистрофия, которая привела к значительным улучшениям в структуре и функции мышц.

Ссылка на основную публикацию