Last Updated on 08.07.2021 by admin
Исследователи на горе Синай открыли новый класс лекарств, которые подавляют «главный переключатель», участвующий в подавляющем большинстве случаев лимфомы из клеток мантии (MCL), фатального подтипа неходжкинской лимфомы.
В исследовании Clinical Cancer Research, опубликованном в июне, команда сообщила, что препараты, известные как низкомолекулярные ингибиторы онкогена SOX 11, токсичны для развития опухоли MCL в человеческих клетках, изученных вне организма. Если эффект будет воспроизведен на живых пациентах, это открытие может привести к новым методам лечения заболевания, которое очень устойчиво к существующим методам лечения.
«Белок SOX 11, который экспрессируется почти у 90 процентов пациентов с лимфомой из клеток мантии , является привлекательной мишенью для терапии», – сказал старший автор Самир Парех, доктор медицины, профессор медицины (гематология и медицинская онкология), Медицинская школа Икана. на горе Синай. «Но до сих пор ни один низкомолекулярный ингибитор не был идентифицирован. Мы обнаружили три структурно родственных соединения, которые способны связываться с онкогеном, нарушать его взаимодействие с ДНК и, благодаря своей цитотоксичности против MCL, фактически убивают клетки лимфомы с поразительной эффективностью. . ”
Лимфома из клеток мантии составляет примерно шесть процентов всех случаев неходжкинской лимфомы, наиболее распространенного гематологического злокачественного новообразования во всем мире. Несмотря на успехи в химиотерапии и иммунотерапии, у пациентов с MCL средняя выживаемость составляет от семи до восьми лет, и у них постоянно возникают рецидивы после таких терапий, как ибрутиниб, низкомолекулярный препарат второй линии для лечения рака. Основным препятствием на пути разработки соединений, которые могли бы преодолеть клеточную устойчивость к лечению, был тот факт, что SOX 11 – фактор транскрипции, который связывается с ДНК и действует как главный переключатель для включения и выключения генов, – обычно считается «неподдающимся лечению».
Чтобы доказать обратное, доктор Парех начал сотрудничество с крупными исследовательскими лабораториями горы Синай в области фармакологических и онкологических наук, а также с Центром открытий терапии на горе Синай, специализирующимся на структурной биологии , компьютерном открытии лекарств и медицинской химии , и возглавил соответственно Аниль Аггарвал, доктор философии, Марта Филизола, доктор философии, и Цзянь Джин, доктор философии. После скрининга более 12 миллионов соединений на поверхности SOX 11, которые взаимодействуют с ДНК, команда определила ряд небольших молекул, которые, как было предсказано, нарушают взаимодействие SOX 11-ДНК, тем самым блокируя механизм развития лимфомы из мантийных клеток.
Экспериментальная проверка подтвердила ингибирующую роль трех из этих молекул. Одно, в частности, продемонстрировало в лабораторных исследованиях ex vivo (проведенных на человеческих клетках вне организма) цитотоксичность против MCL и ингибирование фосфорилирования BTK, которое является частью сигнального каскада, который запускает злокачественную трансформацию B-лимфоцитов в лимфому из клеток мантии. Исследование Mount Sinai показало эффективность молекул в качестве отдельных агентов, а также синергизм ибрутиниба в сочетании с ингибитором SOX 11, любой из которых потенциально может представлять терапевтическую стратегию для лечения MCL.
Загрузка...
