Неправильная укладка ДНК в белых кровяных тельцах увеличивает риск диабета 1 типа

Неправильная укладка ДНК в белых кровяных тельцах увеличивает риск диабета 1 типа

Известно, что генетика или унаследованный геном является основным фактором, определяющим риск аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа. В человеческих клетках геном человека – около шести футов ДНК – сжат в микрометровое пространство ядра посредством процесса трехмерного сворачивания. Специализированные белки декодируют генетическую информацию, считывая инструкции из нашего генома в зависимости от последовательности. Но что происходит, когда вариация последовательности приводит к неправильной интерпретации инструкции, вызывая патогенную неправильную укладку ДНК внутри ядра? Могут ли разные паттерны складывания сделать нас более восприимчивыми к аутоиммунным заболеваниям?

Теперь, в первом в своем роде исследовании, исследователи из Penn Medicine обнаружили на мышах, что изменения в последовательности ДНК могут вызвать неправильное складывание хромосом, что подвергает человека повышенному риску диабета 1 типа. Исследование, опубликованное сегодня в журнале Immunity , показало, что различия в последовательностях ДНК резко изменили способ укладки ДНК внутри ядра, что в конечном итоге повлияло на регуляцию – индукцию или репрессию – генов, связанных с развитием диабета 1 типа.

«Хотя мы знаем, что люди, унаследовавшие определенные гены, имеют повышенный риск развития диабета 1 типа, было мало информации о лежащих в основе молекулярных факторах, которые способствуют связи между генетикой и аутоиммунитетом», – сказал старший автор исследования Гольназ Вахеди, доктор философии. , доцент генетики в Медицинской школе Перельмана (PSOM) Пенсильванского университета и член Института иммунологии и Института эпигенетики Пенна. «Наше исследование впервые демонстрирует, как неправильная укладка ДНК, вызванная изменением последовательности, способствует развитию диабета 1 типа. Обладая более глубоким пониманием, мы надеемся сформировать основу для разработки стратегий, которые позволят обратить вспять неправильную укладку ДНК и изменить течение диабета 1 типа ».

Аутоиммунные заболевания, которыми страдают 23,5 миллиона американцев, возникают, когда иммунная система организма атакует и разрушает здоровые органы, ткани и клетки. Существует более 80 типов аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и диабет 1 типа. При диабете 1 типа поджелудочная железа перестает вырабатывать инсулин – гормон, контролирующий уровень сахара в крови. Лейкоциты, называемые Т-лимфоцитами, играют важную роль в разрушении инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы.

До сих пор мало что было известно о том, в какой степени вариации последовательности могут вызывать необычное сворачивание хроматина и, в конечном итоге, влиять на экспрессию генов. В этом исследовании исследователи Penn Medicine создали геномные карты сверхвысокого разрешения для измерения трехмерной укладки ДНК в Т-лимфоцитах у двух линий мышей: чувствительных к диабету и устойчивых к диабету. Геномная ДНК этих двух линий мышей имеет шесть миллионов различий, что аналогично количеству различий в генетическом коде между любыми двумя людьми.

Команда Пенна во главе с Вахеди и соавторами Марией Фасолино, доктором философии, докторантом в области иммунологии, и Наоми Голдман , аспирантом PSOM, обнаружили, что ранее определенные области, связанные с инсулином и диабетом, также были наиболее развитыми областями в Т-клетки диабетических мышей. Затем исследователи использовали метод визуализации с высоким разрешением, чтобы подтвердить неправильную укладку генома у мышей, чувствительных к диабету. Важно отметить, что они обнаружили, что изменение характера складывания произошло до того, как мышь заболела диабетом. Исследователи предполагают, что это наблюдение может служить диагностическим инструментом в будущем, если исследователи смогут идентифицировать такие сверхсвернутые области в Т-клетках человека.

После установления того, где хроматин неправильно свернут в Т-клетках у мышей, исследователи попытались изучить экспрессию генов у людей. Благодаря сотрудничеству с Программой анализа поджелудочной железы человека они обнаружили, что тип гомологичного гена у людей также демонстрирует повышенные уровни экспрессии в иммунных клетках, инфильтрирующих поджелудочную железу человека.

«Хотя требуется гораздо больше работы, наши открытия подталкивают нас к более механистическому пониманию связи между генетикой и аутоиммунными заболеваниями – важному шагу в выявлении факторов, которые влияют на наш риск развития состояний, таких как диабет 1 типа», – сказал Вахеди.

Среди других авторов Пенна – Вэньлян Ван, Бенджамин Каттау, Ецяо Чжоу, Елена Петрович, Верена М. Линк, Эллисон Коут, Адити Чандра, Майкл Сильверман, Эрик Ф. Джойс, Шон К. Литтл, Клаус Х. Кестнер, Али Наджи, Арджун Радж. , Хорхе Энао-Мехиа и Роберт Б. Фарьяби.

Исследование было частично поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 и UC4-DK112217).

Ссылка на основную публикацию