«Назад во времени»: исследователи Пенсильванского университета раскрывают происхождение истощенной Т-клетки

«Назад во времени»: исследователи Пенсильванского университета раскрывают происхождение истощенной Т-клетки

Иммунная система изо всех сил пытается победить рак или хронические инфекции, потому что многие Т-клетки, которые вступают в действие, в конечном итоге «истощаются», что делает их неэффективными против болезней. Этот путь к истощению и то, что его вызывает, является критически важным, и исследователи стремятся лучше понять, чтобы они могли остановить или отвлечь больше Т-клеток от движения по этому пути. Новое исследование Penn Medicine, опубликованное в журнале Immunity , рисует более четкую картину молекулярных механизмов вновь образованных или «предшественников» Т-клеток, управляющих трансформацией. Это открытие может дать информацию о современных методах лечения и разработке более мощных иммунотерапевтических средств, противораковых препаратов или того и другого.

Это раннее решение о развитии зависело от ключевого фактора транскрипции (TF), известного как TCF-1. TF – это белок, который помогает транскрибировать ДНК в РНК. Генетическое секвенирование Т-клеток на ранней стадии хронической вирусной инфекции показало, как TCF-1 играет роль в программировании Т-лимфоцитов, которые либо направляются к истощению, либо становятся «эффекторными» Т-клетками, которые удерживают свои позиции в борьбе. Это наблюдение имеет значение как для хронических инфекций, так и для рака.

«То, что мы здесь сделали, – это фактически вернуться в прошлое для истощенных Т-лимфоцитов», – сказал старший автор исследования Э. Джон Уэрри, доктор философии , заведующий кафедрой системной фармакологии и трансляционной терапии и директор Института иммунологии Пенсильвании . «Если вы понимаете, как выглядят истощенные предшественники Т-лимфоцитов и как они работают с точки зрения их внутренней проводки, мы можем перестроить их и добиться большего, чем задумано природой, с помощью иммунотерапии. Итак, по сути, вы пытаетесь предотвратить путь развития истощения или изменить его траекторию, вместо того, чтобы взять конечный продукт этого пути, истощение, и попытаться его переработать ».

Исследование основано на предыдущем исследовании, проведенном в Nature в июне 2019 года лабораторией Уэрри, в котором было обнаружено, что белок, известный как TOX, количество которого варьируется в разных типах иммунных клеток, контролирует идентичность истощенных клеток. Но результаты не сообщили исследователям, когда и насколько этот путь развития отличался от эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти – двух важных типов Т-клеток для борьбы с инфекциями.

Эффекторные Т-клетки убивают раковые клетки и микробы, такие как бактерии или вирусы. Если инфекция или опухоль устранены, большая часть этого пула умирает, но подмножество сохраняется. Этот набор подвергается большему перепрограммированию и формирует долгоживущие, самообновляющиеся Т-клетки памяти, способные быстро реагировать на вызов, если захватчик будет обнаружен второй раз.

«В новой статье определены первые шаги, демонстрирующие предшественников на пути развития к истощению, и что они отличаются от предшественников, которые могут дать начало эффекторным Т-клеткам и Т-клеткам памяти», – сказал Уерри. «Мы определили молекулярные механизмы, поэтому теперь мы знаем, какие проводники необходимы популяции предшественников, чтобы сформировать истощенные Т-клетки, и что защищает эту популяцию от истощения».

Результаты доклинического исследования предполагают, что результаты могут помочь информировать иммунотерапевты и потенциально выявлять пациентов, которым некоторые виды лечения могут принести наибольшую пользу. Если бы Т-клеточные пути могли быть обнаружены на ранней стадии, то потенциально можно было бы идентифицировать пациентов с большей вероятностью хорошо отреагировать на лечение, такое как ингибиторы контрольных точек. Ингибиторы иммунных контрольных точек блокируют белки, которые не позволяют иммунной системе атаковать раковые клетки.

Неожиданно исследователи также узнали больше о двойной роли пути контрольной точки, известного как PD-1. Молекулы контрольных точек, такие как PD-1, являются хорошими мишенями для лекарств, но они также, по-видимому, играют функциональную роль на раннем этапе истощенных Т-клеток, поскольку предотвращают их чрезмерную стимуляцию. «Предшественники истощенных Т-лимфоцитов могут действительно выиграть от экспрессии PD-1 на ранней стадии, в то время как позже мы хотим заблокировать этот путь, чтобы оживить эти истощенные Т-клетки», – сказал Уерри.

Ссылка на основную публикацию