Как протеин-пионер превращает стволовые клетки в органы

Как протеин-пионер превращает стволовые клетки в органы

Согласно новому исследованию, проведенному учеными из Медицинской школы Перельмана при университете, на раннем этапе в каждой клетке критический белок, известный как FoxA2, одновременно связывается как с хромосомными белками, так и с ДНК, открывая шлюзы для активации генов. Пенсильвании . Открытие, опубликованное в журнале Nature Genetics , помогает раскрыть тайны того, как эмбриональные стволовые клетки развиваются в органы.

Молекулярные сигналы начинают диктовать, какие органы эмбриональные стволовые клетки дадут начало в теле – например, печень или поджелудочная железа – в течение первых двух недель развития. Это сложный процесс, управляемый этими так называемыми «первопроходцами» факторов транскрипции, которые получают доступ к плотно упакованной ДНК внутри каждой клетки, чтобы другие специализированные белки могли проникнуть внутрь и активировать необходимые гены. Однако до сих пор было неясно, как эти первооткрыватели открывают ДНК.

«Теперь мы понимаем, что этот новаторский фактор, FoxA2, захватывает хромосомные белки, известные как гистоны, и обнажает область ДНК», – сказал автор-корреспондент исследования Кеннет С. Зарет, доктор философии, профессор Джозефа Лейди из отдела клеток и развития. Биология и директор Института регенеративной медицины Пенна (IRM). «Это открытие позволяет другим специализированным регуляторным белкам получать доступ к ДНК и активировать сеть молчащих генов, что приводит к образованию внутренних органов».

В течение десятилетий исследователи из IRM Пенна отодвигали завесу над этим процессом, работая над созданием новых клеток для трансплантации и восстановления тканей в рамках лечения таких распространенных проблем, как болезни печени или сердца. Знание того, как работают регуляторные генные белки на этой ранней стадии, может помочь исследователям лучше понять, как контролировать процесс развития клеток как для клинических исследований, так и для терапевтических целей.

Лаборатория Зарета ранее открыла первые факторы в 2002 году и работает над тем, чтобы лучше понять их функцию и роль в раннем эмбриональном развитии. В этом последнем исследовании группа исследователей во главе с доктором философии Макико Ивафучи, которая выполняла эту работу в Пенсильвании и сейчас работает в Медицинском колледже Университета Цинциннати, впервые применила генетические методы in vitro для изучения взаимодействия FoxA. с хромосомными белками одновременно взаимодействует с ДНК. Они обнаружили, что небольшая область белка FoxA 2 – всего 10 аминокислот из более чем 460 – необходима для того, чтобы белок сделал отверстие в волокне хроматина.

Затем команды перевели эти результаты в модель мыши, удалив те же последовательности у мышей, чтобы увидеть, как эти изменения повлияют на эмбриональное развитие. Удаление этих ключевых аминокислотных сигнатур значительно нарушило эмбриональное развитие, вызвало деформации органов, включая мозг и сердце, и привело к смерти мышей.

«Эта очень небольшая делеция в белке имела глубокий эффект, отражающий то, что мы видели in vitro , что нас удивило», – сказал Зарет. «Первоначально мы думали, что это будет широко действующий феномен, который будет трудно определить, но мы решили его. Увидеть этот биохимический подход, к которому другие скептически относились, так ясно осветить аспект биологии развития было настоящим волнением ».

Лаборатория Зарета продолжает исследовать FoxA и другие факторы-первопроходцы, чтобы узнать, как они могут открывать хроматин и взаимодействовать с хромосомными белками, подобно FoxA или, возможно, другими способами. Текущие результаты служат дорожной картой.

«Теперь, когда у нас есть эти результаты, мы полны смелости исследовать различные другие белки, которые ведут себя подобным образом», – сказал Зарет. «Мы знаем, что FoxA2 не действует в одиночку , включая программу энтодермы по созданию органов, и в настоящее время мы работаем над тем, чтобы лучше понять, как различные факторы играют роль в этом развитии».

Соавторами Пенна по исследованию являются Грег Донахью и Наоми Такенака . Исследование было инициировано Изабель Куэста и Пилар Сантистебан из Автономного университета Мадрида, в нем участвовали Анна Б. Осипович и Марк А. Магнусон из Университета Вандербильта. Исследование было частично поддержано Национальными институтами здравоохранения (GM36477) и институциональными грантами.

Ссылка на основную публикацию