Исследователи Пенна обнаружили дефектный эпигеном сперматозоидов, который приводит к мужскому бесплодию

Исследователи Пенна обнаружили дефектный эпигеном сперматозоидов, который приводит к мужскому бесплодию

Одна из восьми пар имеет проблемы с зачатием, причем почти четверть этих случаев вызваны необъяснимым мужским бесплодием. В течение последнего десятилетия исследования связывали это бесплодие с дефектными сперматозоидами, которые не могут «выселить» белки, называемые гистонами, из ДНК во время развития. Однако механизмы, стоящие за этим выселением, и где это происходит в ДНК сперматозоидов, остаются спорными и неясными.

Теперь исследователи из Penn Medicine с помощью новейших инструментов секвенирования ДНК показывают точное генетическое расположение этих сохраненных гистонов, а также ключевой ген, регулирующий их. Результаты были опубликованы в Developmental Cell .

Сделав еще один шаг, исследователи создали новую модель мышей с мутированной версией гена Gcn5 , которая позволяет исследователям внимательно отслеживать дефекты сперматозоидов с ранних стадий развития сперматозоидов до оплодотворения и так далее. Это важный шаг вперед, так как он может привести к лучшему пониманию не только бесплодия у мужчин и способов его потенциального обращения вспять, но также и предполагаемых эпигенетических мутаций, передаваемых эмбриону от мужчин естественным путем или посредством экстракорпорального оплодотворения.

Эпигенетика, факторы, влияющие на генетику организма, которые не закодированы в ДНК, играют важную роль в формировании сперматозоидов и яйцеклеток.

«У мужчин с необъяснимым бесплодием все может выглядеть нормально у врачей: нормальное количество спермы, нормальная подвижность. Тем не менее, у них все еще могут быть проблемы с зачатием », – сказал первый автор Лейси Дж. Люенс, доктор философии , научный сотрудник лаборатории, старший автор исследования, Шелли Л. Бергер, доктор философии , профессор Университета Дэниела С. Оча на факультетах сотовой связи и исследований. Биология развития и биология и директор Института эпигенетики Пенна. «Одним из объяснений постоянных проблем является то, что гистоны находятся в неправильном месте, что может повлиять на сперму, а затем и на раннее развитие. Теперь у нас есть действительно хорошая модель для изучения того, что происходит, когда вы не избавляетесь от гистонов в сперме надлежащим образом, и как это может выглядеть в эмбрионе ».

Здоровая сперма теряет от 90 до 95 процентов гистонов, основных белков в хроматине, которые упаковывают ДНК и включают и выключают гены, и заменяют их протаминами, которые представляют собой более мелкие белки, способные правильно упаковать ДНК в крошечные сперматозоиды. Учитывая роль сохраненных гистонов в бесплодии и эмбриональном развитии, существует большой интерес к определению геномных местоположений, чтобы их можно было использовать для дальнейшего изучения и, в конечном итоге, лечения.

Предыдущие исследования дали противоречивые результаты о местонахождении гистонов. Технология, известная как секвенирование MNase, которая использует ферментативную реакцию для точного определения местоположения, поместила удерживаемые гистоны на важные промоторы генов. Другие исследования с тем же подходом обнаружили гистоны в повторах ДНК и помещенные в так называемые «генные пустыни», где они играют меньшую роль в регуляции.

«В этой области возникли разногласия, пытаясь понять эти противоречивые данные», – сказал Люенс. «В этом новом исследовании мы обнаружили, что обе эти ранее описанные модели верны. Мы находим гистоны в генах, которые кажутся важными для развития эмбриона, но мы также находим их в повторяющихся элементах, в местах, которые действительно нужно отключать и предотвращать экспрессию этих регионов в эмбрионе ».

Исследователи применили технологию, известную как ATAC-секвенирование, более точный и быстрый подход, для отслеживания волн гистонов в уникальных участках генома на ранних и поздних стадиях развития сперматозоидов у мышей. ATAC-seq может идентифицировать открытые и закрытые части генома – в данном случае области, которые удерживают гистоны сперматозоидов – а затем сделать разрез и пометить ДНК, которая затем может быть секвенирована.

В моделях мышей, созданных с мутированным геном Gcn5 , исследователи обнаружили, что у этих мышей очень низкая фертильность. Исследователи также показали, что сохраненные гистоны в сперме здоровых мышей коррелируют с положением гистонов в очень ранних эмбрионах, подтверждая гипотезу о том, что отцовские гистоны передают эпигенетическую информацию следующему поколению.

Ссылка на основную публикацию