Исследователи из Пенсильвании определили дефект раковых клеток, повышающий устойчивость к терапии CAR Т-клетками

Исследователи из Пенсильвании определили дефект раковых клеток, повышающий устойчивость к терапии CAR Т-клетками

Некоторые раковые клетки отказываются умирать даже перед лицом мощных клеточных иммунотерапевтических средств, таких как терапия CAR Т-клетками, и новое исследование онкологического центра Абрамсона при Университете Пенсильвании проливает свет на причины этого. В новом исследовании исследователи описывают, как путь рецептора смерти в самой раковой клетке играет центральную роль в определении ее ответа на CAR T-клетки. Это первое исследование, показывающее, что естественные особенности рака могут влиять на реакцию на CAR T-клетки, и что раковые клетки могут стимулировать развитие дисфункции CAR T-клеток. Полученные данные могут служить руководством для будущих иммунотерапевтов у пациентов, у которых рак крови устойчив к терапии CAR T. Результаты, опубликованные сегодня в Cancer Discovery, журнал Американской ассоциации исследований рака.

Терапия CAR Т-клетками изменяет собственные иммунные Т-клетки пациентов, которые собираются и перепрограммируются, чтобы потенциально искать и уничтожать раковые клетки. После вливания обратно в тела пациентов эти клетки как размножаются, так и атакуют, поражая клетки, которые экспрессируют белок CD19. При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) от 10 до 20 процентов пациентов имеют заболевание, устойчивое к CAR Т-клеткам, но до сих пор исследователи не понимали, почему.

«Большинство теорий сосредоточено вокруг дефекта в Т-клетках, но мы показали здесь, что проблема возникает в важном сигнальном пути смерти в самой раковой клетке, который мешает Т-клетке выполнять свою работу», – сказал он. соавтор исследования Марко Руэлла, доктор медицины , доцент кафедры гематологии-онкологии в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании и член Центра клеточной иммунотерапии онкологического центра им. Абрамсона в Пенсильвании. Соавтором Руэллы является Саар Гилл, доктор медицинских наук , доцент кафедры гематологии-онкологии в Пенсильвании.

Исследователи сначала провели полногеномный скрининг линии клеток ALL, известной как Nalm6, на основе CRISPR / Cas9, чтобы выделить пути, связанные с устойчивостью. CRISPR – это инструмент для редактирования генов, который может эффективно воздействовать на определенные участки генетического кода, а также изменять ДНК в определенных местах для экспериментов и в некоторых случаях лечения. Клетки редактировали на предмет потери функции отдельных генов и объединяли с CAR Т-клетками в течение 24 часов для определения пути, управляющего первичной резистентностью.

Команда обнаружила, что во ВСЕХ клетках, сопротивляющихся атаке CAR T, наблюдается истощение генов, участвующих в активации пути клеточной смерти ( FADD, BID, CASP8 и TNFRSF10B ), и обогащение генов, необходимых для сопротивления пути клеточной смерти ( CFLAR, TRAF2 и BIRC2 ). Когда они проверили это на животных моделях, эффект был даже больше, чем то, что они наблюдали in vitro. Изначально исследователи были озадачены этим несоответствием, что побудило их изучить влияние рака на Т-клетки, пытающиеся его убить. Это привело их к открытию, что длительное выживание раковых клеток приводит к дисфункции Т-клеток.

Затем команда исследовала клиническую значимость этих результатов с использованием образцов педиатрических пациентов из предыдущих испытаний CAR T, проанализировав гены лейкозных клеток и Т-клеток – до и после инфузии – от респондентов и не отвечающих. Они обнаружили, что ранее идентифицированные сигнальные пути в раковых клетках были напрямую связаны с ответами на терапию CAR у пациентов из двух клинических испытаний, что также предполагает, что передача сигналов рецептора смерти является ключевым регулятором первичной устойчивости к терапии CAR Т-клетками при ОЛЛ.

«Теперь мы знаем, что устойчивость возникает в двух фазах: первоначальная устойчивость раковых клеток к смерти, за которой следует способность рака нарушать функцию Т-клеток», – сказал соавтор исследования Натан Сингх, доктор медицины, магистр медицины , который руководил работой, пока он был научным сотрудником с докторской степенью Карла Джун, доктора медицины, профессора иммунотерапии Ричарда В. Вейга и директором Центра клеточной иммунотерапии. Сейчас Сингх – доцент медицины в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе и научный сотрудник онкологического центра Siteman. «Вместе это приводит к отказу CAR T-клеток, что позволяет болезни прогрессировать».

Ссылка на основную публикацию