Если в хаотической биологии рака есть лучшая сторона, то те же черты, которые дают раковым клеткам преимущество в росте, часто предоставляют возможности для их саботажа.
Это основная идея новой исследовательской работы, опубликованной 23 ноября в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Сюэцзюнь Цзян, клеточным биологом из Института Слоана Кеттеринга, и Крейгом Томпсоном, президентом и главным исполнительным директором Memorial Sloan Kettering. Они обнаружили, что раковые клетки часто демонстрируют метаболические изменения, которые делают их уязвимыми для определенного типа гибели клеток, называемого ферроптозом.
Ферроптоз – буквально смерть от железа – часто вызывается окислительным стрессом, накоплением в клетках свободных радикалов и других коррозионных химикатов, которые являются побочными продуктами использования кислорода для сжигания топлива для получения энергии. Но многие раковые клетки, которым для роста и деления требуется большое количество энергии, нашли способ обойти эту проблему.
«Генетические мутации, которые позволяют раковым клеткам справляться с окислительным стрессом, делают их более устойчивыми к ферроптозу», – говорит доктор Цзян. «Другой способ сказать это, что без пользы этих мутаций раковые клетки могут быть очень и очень чувствительны к ферроптозу».
Он и его коллеги, в том числе постдокторанты Джунмей И и Цзяцзюнь Чжу, проверили эту идею, дав мышам комбинацию лекарств – одно, которое способствует ферроптозу, и другое, которое блокирует эффект мутаций. Результаты этого разового удара были драматичными.
Обычно мутирующий путь
Конкретные мутации, изученные д-ром Цзян и его коллегами, влияют на путь передачи сигнала, называемый PI3K-AKT-mTOR, который контролирует метаболизм. Мутации в этом пути являются одними из самых распространенных при раке. Вероятно, это отражает тот факт, что раковые клетки имеют повышенные метаболические потребности из-за того, как быстро они размножаются. Раки с мутациями в пути PI3K-AKT-mTOR являются одними из наиболее трудно поддающихся лечению.
Команда обнаружила, что опухолевые клетки с этими мутациями продемонстрировали стойкую устойчивость к экспериментальному препарату, вызывающему ферроптоз, который вводили клеткам, растущим в чашке. Когда ученые добавили лекарства, которые блокируют действие этого метаболического пути, к препарату, вызывающему ферроптоз, раковые клетки погибли.
Затем они проверили, будет ли такой же эффект наблюдаться на мышиных моделях рака груди и простаты, содержащих эти мутации. Действительно, комбинация лекарств привела к почти полному разрушению опухоли у мышей.
Загрузка...
